左亞軍（中）在實驗室工作。 受訪者供圖
本報記者 杜晨薇
拿出一支紅色外殼的筆，左亞軍輕輕旋下它的筆帽，往腰間一比畫：“按下這個鈕，藥就通過一個小針頭注射在皮下了，自己在家就能操作?！边@是一個非典型的技術(shù)科普場景。身為上海仁會生物制藥股份有限公司總經(jīng)理，也是糖尿病領(lǐng)域首款國產(chǎn)創(chuàng)新藥貝那魯肽注射液（商品名：誼生泰）的研發(fā)負責人，左亞軍介紹這款藥時，沒有提及它背后復(fù)雜的藥理，以及艱難的研發(fā)歷程，只展示了這支筆的操作方法。
其實要把“誼生泰”做成水針制劑，通過筆式注射器皮下注射給藥，個中需要突破諸多技術(shù)障礙，也增加了科研轉(zhuǎn)化的難度和風險?！暗颊哂闷饋泶_實方便，也更加舒適。這就是我們努力的意義和價值?！弊髞嗆娬f。
讓患者用上中國新藥
“2004年我們開始申報貝那魯肽注射液的一期臨床時，美國同類的生物醫(yī)藥也處在臨床階段。”左亞軍清楚記得當時業(yè)內(nèi)一些同行的勸阻，“不知道你們公司怎么想的，（做新藥）是想賠錢嗎？”
在仿制藥完全占據(jù)國內(nèi)市場的當年，絕大多數(shù)人對國產(chǎn)創(chuàng)新藥是飽含質(zhì)疑的。這種偏見甚至在近十年仍存在：“藥品上市后，每次我去做推廣，介紹貝那魯肽是本土第一個糖尿病領(lǐng)域創(chuàng)新藥時，一定會有人站出來說，‘我不信，你就說你是從海外哪個藥廠引進的，這不丟人’?！?br style="white-space: normal; outline: none; margin: 0px; padding: 0px; caret-color: rgb(49, 49, 49); color: rgb(49, 49, 49); text-align: justify;"/>
制度環(huán)境對創(chuàng)新的影響，更讓一批科學家飽嘗辛酸。貝那魯肽注射液研發(fā)期間，經(jīng)歷了國家?guī)状嗡幷ㄒ?guī)變革，幾次藥典改版。2015年，藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查全面啟動，力度之大前所未有。那段時間，左亞軍的團隊幾乎快把全國的鐵路、航線跑熟了?！懊刻於荚谂R床試驗涉及的全國各地的醫(yī)院之間來回跑，解答臨床核查人員提出的各種臨床試驗數(shù)據(jù)問題。”同樣從事科研工作的同事夏晶說。
更大的壓力來自同行的消息?！耙慌巿笊先?，查完一輪撤了好幾個，查到最后一輪，已經(jīng)沒幾個符合要求的新藥了，真正的大浪淘沙。”左亞軍打了一個比方，就像一個沒怎么參加過比賽的跳高運動員，突然被拉到奧運會的賽場上，告訴你這就是最高標準。“能跳過去的人微乎其微。”
但憑借著過硬的研發(fā)基礎(chǔ)，誼生泰跳過去了。2016年底，左亞軍帶領(lǐng)團隊完成了誼生泰項目全部研發(fā)工作，誼生泰獲得國家1類新藥證書、生產(chǎn)批文，實現(xiàn)了中國糖尿病領(lǐng)域創(chuàng)新藥零的突破，中國的糖尿病患者用上了中國新藥。同時，該藥還是全球目前首個且唯一一個氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物。
也是在那之后，很多從業(yè)者都發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)新藥的品質(zhì)和公信力大幅提升了，行業(yè)也越來越規(guī)范，真正有實力的科研團隊，路越走越寬。今天，坐落于浦東新區(qū)數(shù)以萬計的各類醫(yī)藥相關(guān)企業(yè)，共同形成了一條穩(wěn)健又高效的產(chǎn)業(yè)鏈條。截至2021年底，僅浦東張江地區(qū)就有研發(fā)并申報的17個1類新藥、15件創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市，創(chuàng)造了全國或全球多個“第一”的紀錄。
科學家應(yīng)該有溫度
很長一段時間里，“進口藥”似乎就是品質(zhì)和功效的代名詞。如果一個醫(yī)生給患者提供了國產(chǎn)藥和進口藥兩種選項，絕大多數(shù)人會毫不猶豫選擇后者。然而基因研究發(fā)展到今天，人們逐漸意識到，進口藥在有些方面并不一定全然適用于中國人。
以糖尿病為例，歐美患者主要是以餐前血糖高為特點，因此進口藥普遍解決的是餐前血糖的問題。相比之下，中國的糖尿病患者超過80%的人是餐后血糖高，且有超過60%的人合并超重/肥胖。誼生泰出現(xiàn)后，中國人終于有了適合我們自己的藥。研究人員發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者餐前注射該藥，能快速降低血糖水平且不易導(dǎo)致低血糖，同時還能控制食欲，延緩胃排空，減輕體重。
左亞軍說，原本誼生泰設(shè)計的劑型是凍干粉針制劑，使用操作比較復(fù)雜，但受制于當時國內(nèi)的歷史條件，注射用藥品沒有更好的劑型選擇?！鞍l(fā)現(xiàn)水針制劑對患者來說更有利后，我們立刻決定更改劑型，立項開發(fā)GLP-1多劑量水針，以卡式瓶結(jié)合注射筆給藥。”
開發(fā)水針制劑，尤其是疏水性強的活性成分的水針制劑，在當時是一項難題，國內(nèi)還沒有先例。左亞軍及其研究團隊先后篩選了800多個配方，分析了1萬多個樣品，總算解決了蛋白藥物在液體狀態(tài)下及多劑量使用情況下難以長期穩(wěn)定保存的技術(shù)難題。
水針制劑開發(fā)成功，注射液有了，接下來要配備注射筆?！熬褪沁@支筆的筆管，我們在全球都找不到供應(yīng)商。最后還是咬牙聯(lián)合國內(nèi)的廠商自主研發(fā)設(shè)計，又花費了大量的時間精力。”左亞軍說。
臨時改換劑型，不光給整個團隊帶來了更多的技術(shù)性難題，也使得后續(xù)的上市報批流程更加繁復(fù)、時間周期更長，甚至一度面臨著項目停滯、血本無歸的局面?？蓪颊邅碚f，“粉”改“水”，就意味著藥物更易保存、給藥更加簡便，更重要的是大大減輕注射時的疼痛感?！皬倪@個意義上說，所有的努力都是值得的?？茖W或許是冰冷的，但科學家應(yīng)該是有溫度的，應(yīng)該有慈悲心?！弊髞嗆娬f。
